大麻素对于PTSD创伤后应激障碍心理治疗
来源: 毒品测试网   发布时间: 2017-11-22 23:38   81 次浏览   大小:  16px  14px  12px
大麻虽然是毒品,但也是很好的药物。探讨遗传因素和反应异质性在内源性大麻素治疗PTSD中的作用,也将促进治疗人群的早期识别和精准医疗的发展。

大麻素

创伤后应激障碍(posttraumaticstressdisorder,PTSD)是个体经历重大的创伤事件之后出现的一种严重心理障碍,以对痛苦事件的再体验、回避与创伤事件相关的刺激、认知与情绪发生负性改变以及产生异常的唤起与反应性改变为主要临床表现。PTSD不仅会严重影响患者的身心健康和生活质量,还会为其家庭和国家带来巨大的经济负担和社会安全隐患。全球流行病学调查显示,近年来随着自然灾害和人为创伤事件的增多,PTSD的发病风险有大幅升高,其终生患病率已达到了7%-12%。

 

PTSD是一种可持续多年的心理障碍,若未经治疗甚至会持续10年以上。目前通常使用选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)等传统的抗焦虑、抗抑郁药物来治疗PTSD,但是这些药物的治疗效果并不好。近年来一些研究已表明PTSD是一种复杂的临床综合征,由一些高度异质性的症状簇组成,如再体验、回避、负性情感、精神痛苦性唤起、焦虑性唤起、快感缺失、外化行为等。而这些症状簇具有不同的神经生物学基础,涉及不同的病理生理学过程。因此,不同的症状簇对治疗方法的敏感性差异很可能是导致目前PTSD药物治疗效果不佳的主要原因。这一方面意味着理解PTSD各症状簇病理机制的重要性,另一方面也促使我们去考虑并寻找PTSD药物治疗的有效新靶标。

 

大麻是近年来在全世界范围内最易被滥用的成瘾物质之一。大麻滥用不仅会导致个体的生理机能和认知功能的损伤,还与PTSD的发生发展具有密切关系。有研究报道相当一部分PTSD患者通过吸食大麻来缓解其症状,根据美国大麻使用合法化的州和地区的调查,PTSD患者的自评症状在使用大麻之后比使用之前得到了显著缓解。此外,最近几项研究显示,相比于非PTSD人群,PTSD患者体内的内源性大麻素水平和内源性大麻素受体的可用性都发生了异常改变,且这些变化与PTSD症状严重性相关。因此,内源性大麻素系统在近年来已被视为是PTSD未来药物治疗的一个可能的新靶点。研究内源性大麻素系统在PTSD各症状簇中的作用机制,将有助于我们理解PTSD的发生发展过程,以及发展出更有针对性和有效性的治疗方案。本文将首先简要介绍内源性大麻素及其受体系统,然后探讨内源性大麻素系统在PTSD主要症状簇中的潜在病因机制,最后对内源性大麻素系统在PTSD治疗中的应用现状作一梳理,并对未来的研究和治疗发展方向进行展望。

 

大麻素(cannabinoid)是一种从植物大麻中发现的萜类化合物。目前已经发现了100多种天然大麻素,其中四氢大麻酚(tTHC)和大麻二酚(CBD)是最主要的活性成分。大麻素有两种主要受体,分别为I型大麻素受体(CB1R)和II型大麻素受体(CB2R),前者主要分布在中枢神经系统中,尤其是在一些与情绪、认知功能、动机、成瘾相关的脑区,包括杏仁核、海马、前额叶皮层、伏隔核、中脑腹侧被盖区等;后者主要分布在外周免疫系统中,也有少部分存在于大脑皮层、边缘系统和小脑。CB1R的激活会直接抑制GABA、谷氨酸、多巴胺,乙酰胆碱等其他多种神经递质系统的神经信号转导。

 

在动物和人类的神经免疫系统中发现了一种内源性的大麻素类物质,即内源性大麻素。其有两种主要成分,分别为花生四烯酸氨基乙醇(AEA)和2-花生四烯酸甘油;它们的三维结构与THC非常相似,其中,前者是CB1R和CB2R的部分激动剂,主要被位于突触后端的脂肪酸酰胺水解酶分解;后者是CB1R和CB2R的完全激动剂,主要被位于突触前端的单酰基甘油脂酶分解。内源性大麻素是一种按需合成的神经递质,主要是通过与其特异性的受体相结合而发挥相应的功能。

 

内源性大麻素、大麻素受体以及内源性大麻素的合成酶和降解酶共同组成了内源性大麻素系统,其在个体的神经发育、免疫、疼痛调节、感知觉、运动协调等多种功能活动中均发挥着重要作用。近年来随着研究的进一步深入,内源性大麻素系统在PTSD病因学中的角色也逐渐凸显。

 

内源性大麻素及其受体系统主要是通过其在恐惧记忆加工、焦虑与抑郁表型以及奖励与动机调控三方面中的重要作用而与PTSD各症状簇的发生发展具有密切联系。

 

对创伤事件产生反复的侵入性的痛苦体验、回避与创伤事件相关的刺激线索是PTSD患者的核心症状,提示PTSD患者的恐惧记忆加工过程出现了异常。如果强烈的恐惧记忆能在个体经历创伤事件之后快速减弱甚至消失,那么就有助于减少包括闪回、噩梦在内的PTSD再体验、回避等核心症状的发生,降低个体的PTSD发病风险。来自动物与人类的研究已表明,内源性大麻素系统在恐惧记忆的巩固、提取、消退三个过程中起重要作用。

 

恐惧记忆的巩固可能是个体在应激反应时释放的糖皮质激素和去甲肾上腺素相互作用的结果,CB1R在此过程中起调节作用,它的激活会影响糖皮质激素的活动从而令基底外侧杏仁核中去甲肾上腺素的含量发生变化,最终影响恐惧记忆的巩固。大部分动物研究表明,注射CB1R激动剂会减弱小鼠条件化恐惧记忆的巩固,但此效应会随着实验所使用的激动剂或拮抗剂的种类、注射的身体部位和间隔时间以及记忆研究范式的改变而改变,甚至会出现相反结果。目前相关的人类研究较少,有两项关于麻醉药物异丙酚的研究提供了间接证据。

 

异丙酚与其他常见麻醉药不同,具有抑制FAAH的特殊作用,可通过与内源性大麻素系统的相互作用来影响记忆巩固。Usuki等人以在事故之后立即使用异丙酚进行麻醉抢救的ICU病人作为研究对象,因为这一阶段正处于病人对创伤体验产生记忆巩固的时间窗。结果显示,在创伤体验之后立刻使用异丙酚与PTSD的发病风险和PTSD症状严重性之间具有正性关联,而这一现象很可能是通过增强创伤记忆巩固来实现的。此外,Badia等人的研究也得到了相似结论。迄今为止,关于内源性大麻素系统与恐惧记忆巩固之间的关系尚存在一定争议,值得今后继续深入研究。

 

关于内源性大麻素系统对恐惧记忆提取作用的研究结果较为一致,即大麻素受体激动剂对记忆的提取具有损伤作用,拮抗剂则具有促进作用。首先,多项动物研究均报告了在恐惧条件化之后注射CB1R激动剂,会损伤小鼠的记忆线索提取,并且这种现象可被CB1R拮抗剂所阻断。其次,在几项以健康人为被试的研究中,令被试摄取一定剂量的THC或吸食大麻之后完成一项学习任务,然后记录被试的回忆成绩,结果发现,大麻素类物质对短时记忆的提取有损伤作用,而对长时记忆的提取作用则尚存有争议。例如,一部分研究发现吸食大麻会损伤被试对学习材料和常识的回忆能力,另一部分研究则认为吸食大麻和注射THC对语义记忆的提取没有明显影响。然而,需要注意的是,在以往的人类被试实验中,记忆任务的实验材料通常是词语/数字列表、散文材料、语义知识、常识知识等,这些刺激条件几乎不涉及应激、创伤以及强烈的情绪唤起水平,因此,今后还需要在符合实验伦理的情况下设计出更恰当的恐惧记忆提取的相关任务范式。

 

最后,需要关注遗传因素在内源性大麻素系统治疗PTSD效应中的角色。目前还没有相关研究,不过已有研究指出具有精神疾病遗传易感性的个体吸食植物大麻会增加其患精神疾病的风险。双生子研究也显示个体对使用大麻的主观感受是可遗传的。另外內源性大麻素系统的成分和对大麻产生依赖的倾向性也与大麻素相关基因的多态性有关。探索遗传或遗传与环境的交互作用对内源性大麻素治疗PTSD的有效性的影响,将有助于在早期识别出适合该类治疗的人群以及制定出更恰当可行的治疗方案。

 

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